01 研究背景

在哺乳动物体内，尽管在进食和空腹状态下摄入的葡萄糖量差异显著，血糖浓度却始终维持在4-7mM的狭窄范围内。这一精准的调控机制源于肠道对葡萄糖的吸收、脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖的摄取，以及肝脏、肾脏和肠道对糖的生成之间的动态平衡。血糖平衡破坏可能引发低血糖或高血糖，而高血糖则是糖尿病的重要特征之一。现今，虽然激素如胰岛素和GLP-1普遍用于糖尿病治疗，但由于糖尿病患者胰岛素抵抗的明显增强，寻找非胰岛素的餐后激素成为一个颇具挑战性但又极具吸引力的研究方向。

清华大学近期在nature metabolism（影响因子：189）上发表了研究成果，揭示了Feimin-MERTK信号轴在血糖稳态调控中的关键角色，为糖尿病的治疗提供了新的潜在靶点。Feimin作为一种新型的肌细胞因子，其与胰岛素的协同作用为糖尿病患者的血糖管理带来了新的思路。

02 研究内容

研究团队发现了一种名为Feimin的新型肌细胞因子，这是一种由小鼠的B230219D22Rik基因和人类的C5orf24基因编码的分泌蛋白。通过基因工程技术，研究人员创建了一种特定的小鼠模型，在该模型中肌肉组织的Feimin基因被敲除，以进一步探讨其在葡萄糖稳态中的作用机制。

与野生型小鼠相比，被敲除Feimin基因（Feimin Knockout，MKO）的小鼠在进食后血糖水平显著升高，肝脏和肌肉中的糖原储存减少，骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取能力下降，而肝脏的葡萄糖生成则显著增加。随后，在确认Feimin受体的过程中，采用了受体siRNA文库筛选和高内涵筛选技术，最终确定Feimin的受体为酪氨酸激酶Mer（MERTK）。在MERTK基因敲除的小鼠模型中，研究团队观察到类似的餐后高血糖现象。这表明MERTK的缺失损害了胰岛素信号通路的激活，进而影响了葡萄糖的摄取和利用。此发现为理解Feimin在代谢调节中的作用机制提供了重要线索，并为开发新型代谢性疾病治疗策略提供了潜在靶标。

在饮食过程中，Feimin从骨骼肌中释放，随后与MERTK结合并激活AKT（pAKT），以增强葡萄糖摄取并减少葡萄糖生成。Feimin的分泌受葡萄糖和胰岛素调控，并通过外泌体释放。Feimin能够与受体蛋白酪氨酸激酶Mer（MERTK）结合，通过激活AKT信号通路促进葡萄糖摄取并抑制葡萄糖生成，结合胰岛素的作用，显著改善正常和糖尿病小鼠的血糖稳态。

为了深入探索Feimin与其受体MERTK之间的相互作用，研究团队选择使用Monolith分子互作仪来检测这两者的亲和力。通过定量分析，研究人员证实Feimin与MERTK的胞外结构域具有较高的结合亲和力（Kd=1961±099nM），而MERTK的突变体结合亲和力则显著降低。两组实验确定了MERTK的第二个纤维连接蛋白III（FNIII）结构域是Feimin的独特结合位点。这一观察意味着Feimin在调节葡萄糖代谢中发挥了独特的机制。

03 技术优势

在这项研究中，作者利用Monolith分子互作仪克服了传统方法在膜蛋白研究中的限制，尤其是针对像MERTK这样典型的膜蛋白，容易出现低纯化和低溶解度的问题。Monolith检测无须固定蛋白，可直接在溶液中检测Feimin与MERTK的相互作用，同时，样本消耗量极低（仅需微升），大大减少了提取蛋白的压力。该设备的高灵敏度能够在纳摩尔级别检测分子间的相互作用，使研究者能够有效比较Feimin与WT MERTK及其突变体之间的结合亲和力，确保实验结果的可靠性和准确性。

正因为如此，Monolith分子互作仪在糖尿病及其他代谢相关疾病的研究中扮演了重要角色，助力研究人员进一步了解糖尿病及相关机制。要想在生物医疗领域取得更大突破，尤其在针对人生就是博-尊龙凯时的治疗方案开发方面，深入的基础研究是不可或缺的。