在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被发现是具有潜力的抗炎代谢物，其免疫调节功能的探讨主要基于骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的实验。研究表明，衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并阻碍NLRP3炎症小体的激活，因而被视为多种炎症性疾病（例如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这些研究往往忽视了在体内特定微环境中，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应。肺泡巨噬细胞起源于胚胎前体细胞，依赖于局部微环境以维持其表型，并在宿主防御及肺组织稳态中发挥核心作用。

在一项研究中，来自同济大学附属东方医院的研究团队通过代谢组学、单细胞测序等方法发现，衣康酸能够促进AMs释放促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β），并增强NLRP3炎症小体的激活。该研究指出，肺泡微环境是这一差异的关键驱动因素，BMDMs在移植至肺泡腔后，对衣康酸的反应发生了逆转。此外，衣康酸的衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中表现出抗炎效应，与天然衣康酸的作用截然相反。该研究表明，在临床应用衣康酸前，需要系统评估其在不同组织驻留巨噬细胞中的作用，这对于有效治疗肺部疾病至关重要。

研究设计采用小鼠模型，利用基因敲除（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）小鼠，通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤（ALI），并进行组学分析。结果表明，LPS通过Toll样受体4（TLR4）活化诱导AMs中IRG1表达及衣康酸合成。在LPS刺激下，小鼠肺中AMs的Irg1 mRNA水平较对照组显著升高，其序列分析证实了Irg1是LPS激活AMs中显著诱导的基因之一。

接下来，研究表明衣康酸能显著促进AMs产生炎性细胞因子。与BMDMs相比，AMs显示出对衣康酸的响应呈现出剂量依赖性，具体体现在增强IL-6与IL-1β等促炎因子的释放。RNA-seq分析也证实了衣康酸对多种促炎因子的上调作用，指出在AMs中衣康酸的促炎作用显著强于其在BMDMs中的抗炎效果。

进一步的实验发现，衣康酸能促进AMs中NLRP3炎症小体的活化，这与其在BMDMs中的抑制效应抗衡。研究显示，只有在较高剂量下，衣康酸才能增强AMs中原IL-1β的表达，并促进成熟IL-1β的生成，强调了其在激活步骤的主要作用。

此外，研究还发现衣康酸的促炎活性与NRF2和GSDMD途径无关，而与琥珀酸脱氢酶（SDH）的抑制密切相关。衣康酸作为与琥珀酸结构相似的代谢物，能够与SDH竞争性结合且抑制其活性，从而重塑AMs的代谢状态。研究还揭示了肺泡微环境对AMs免疫代谢特性的关键调控作用，突显了AMs对衣康酸的应答特性与环境相关联。

最后，通过小鼠模型的验证发现，预处理衣康酸显著加重了LPS诱导的急性肺损伤，这使得商城中IL-1β、IL-6与IL-12等促炎因子水平显著升高。该研究结果极大地丰富了我们对衣康酸在肺泡巨噬细胞中的作用机制的理解，并为针对肺部炎症性疾病的治疗提供了新的视角。

综合研究结果，衣康酸在AMs中通过促进NLRP3炎症小体活化和ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用，这一发现与其在BMDMs中的抗炎作用形成鲜明对比，揭示了平特征可能会影响其对衣康酸的不同响应。

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