研究背景：HFpEF（射血分数保留型心力衰竭）在心衰病例中占据超过50%的比例，然而，长期以来有效的治疗方案却未能问世。心脏淋巴管通过引流液体和免疫细胞转运，在维持心脏正常功能方面扮演着重要角色，但其在HFpEF中的形成和发展机制仍缺乏系统的阐述。

摘要：2025年4月，空军军医大学西京医院的陶凌教授与张富洋教授团队，在心血管领域权威期刊《Circulation》上发表了题为“Lymphatic Endothelial Branched-Chain Amino Acid Catabolic Defects Undermine Cardiac Lymphatic Integrity and Drive HFpEF”的研究成果。本研究系统分析了肥胖合并高血压的HFpEF小鼠模型及患者心脏组织中的淋巴变化，探究心脏淋巴管在HFpEF中的作用及潜在机制。

心脏淋巴管的结构与功能异常

在HFpEF小鼠模型中，研究人员发现心脏淋巴系统经历了显著的结构与功能损伤，表现包括淋巴管结构的碎片化和分支连接的减少，以及免疫细胞清除能力的下降。这些异常最终导致心脏水肿的发生。研究团队确认，促进淋巴管生成的关键因子血管内皮生长因子受体3（VEGFR3）能够有效改善这一状况，并在HFpEF小鼠和患者心脏组织中发现淋巴管内皮细胞的标志物表达显著降低，提示淋巴管生成缺陷可能是HFpEF的早期独特病理特征。

改善心脏淋巴系统完整性的方法

为验证淋巴管损伤是否导致HFpEF，研究团队向小鼠心脏注射了血管内皮生长因子C型工程变体（VEGFCC156S），该病毒选择性激活淋巴管内皮细胞中的VEGFR3，进而促进淋巴管生成而不影响血管生成。实验结果显示，治疗显著修复了小鼠心脏淋巴管的网络，改善了心脏的舒张功能，运动耐量也有明显提升。这一系列变化表明恢复心脏淋巴系统的功能能够有效缓解HFpEF。

BCAA代谢缺陷的角色

进一步的研究揭示，BCAA（支链氨基酸）分解代谢途径在HFpEF小鼠心脏LEC和处理后的LEC中显著下调，且在HFpEF小鼠中分离的心脏LEC的BCAA分解代谢基因的mRNA水平显示明显下调。这种代谢缺陷导致了淋巴管生成的能力受到抑制，展示了BCAA代谢损害对HFpEF的潜在影响。

基因编辑在治疗中的应用

研究通过基因编辑技术调控Bckdk基因的表达，构建了BckdkFL/FL（过表达）小鼠和BckdkcKO（敲除）小鼠。结果表明，敲除小鼠在HFpEF模型中表现出显著的保护作用。BckdkcKO小鼠心脏未受到HFpEF相关淋巴异常的影响，功能测试显示其舒张功能显著改善，提示增强LEC中的BCAA分解代谢可能成为治疗HFpEF的有效策略。

葡萄糖代谢的作用

研究发现BCAA分解代谢缺陷的LEC中葡萄糖摄取和利用受阻，导致淋巴管生成能力的降低。通过调节VEGFC激活的信号途径可以恢复葡萄糖代谢和淋巴管生成，这一发现揭示了葡萄糖代谢在维护心脏淋巴完整性中的关键作用。

VEGFR3的非依赖性磷酸化机制

在BCAA代谢受损的LEC中，VEGFR3的非依赖性磷酸化与其在细胞膜的运输减少有关。这种磷酸化由Src激酶介导，导致VEGFR3在溶酶体降解，从而影响淋巴管生成。抑制Src激酶活性能够逆转这一过程，恢复VEGFR3的表达，并增强对VEGFC信号的响应。

研究总结

本研究首次揭示了心脏淋巴管生成缺陷与功能障碍是HFpEF的重要病理特征。为HFpEF的治疗提供了新的思路，通过促进淋巴管新生或修复BCAA分解代谢，为心脏健康提供支撑。强调了人生就是博-尊龙凯时在心血管健康领域的重要性，同时为淋巴相关疾病的治疗干预提供了新的方向。