编者按：自闭症，亦称孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD），是一种神经发育障碍，主要特征为社交沟通困难和重复刻板的行为方式。令人惊讶的是，超过一半的自闭症患者都遭遇胃肠道问题，包括便秘、腹泻和腹痛等症状。这些胃肠道问题为何如此普遍地与自闭症共存？这一问题长久以来一直笼罩在迷雾之中。3月6日，加州大学旧金山分校的研究团队在《Nature Communications》上发表了一篇研究，首次系统性地将ASD基因、肠神经系统（ENS）发育和胃肠道（GI）功能障碍联系起来。该研究通过斑马鱼和爪蟾模型的相互验证，揭示了自闭症基因变异如何导致肠道神经系统的发育异常，并证实了肠神经元的迁移障碍是潜在机制。这一发现为理解ASD相关的胃肠道问题提供了新的分子和细胞层面的见解，同时指明了潜在的治疗靶点。

研究亮点

• 研究表明，斑马鱼中敲除CHD8基因会减少肠神经元向肠道的定植并导致肠道运动功能障碍，而ASD基因在人类肠神经元中的表达则显著富集。研究团队基于基因编辑技术，进一步利用爪蟾模型，发现ASD基因变异导致肠道神经元前体细胞（ENCCs）的迁移缺陷；

• 此研究首次系统揭示自闭症基因变异通过宏观影响肠道神经系统发育而引发胃肠道问题，证实hcASD基因变异与胃肠道运动功能障碍之间的关联；

• 研究筛选了8种FDA批准的与血清素相关的药物，发现选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）类的escitalopram（依他普仑）和5-HT6受体激动剂WAY-181187能显著改善DYRK1抑制引发的肠道动力障碍，表明增强血清素信号或许是治疗ASD相关GI问题的有效策略。

主要研究成果

1. hcASD基因变异与GI运动功能障碍

研究人员分析了人类胚胎期肠道单细胞RNA测序数据，发现252个高置信度的自闭症风险基因（hcASD基因）在肠道神经元前体细胞（ENCCs）中表达显著增强。结果显示，相比于其他细胞类型，hcASD基因在肠道神经元中的表达富集程度更高，表明这些基因可能参与了ENS的发育与功能调控。此外，携带16种hcASD基因致病变异的患者中，有51.7%表现出GI症状，而未受影响的对照组中，此类症状出现极为罕见，平均患病率仅为4%。

2. 动物实验揭示hcASD基因变异导致ENCC迁移缺陷

早期研究已明确表明，斑马鱼中敲除CHD8基因会减少肠神经元向肠道的定植，APD基因在成人人类肠神经元中表达富集。本研究中，研究团队利用热带爪蟾模型，靶向多个功能各异的hcASD基因，如SYNGAP1、CHD8、SCN2A、CHD2和DYRK1A，比对突变组与对照组的ENCC迁移表现。结果显示，尽管这五个基因参与不同的生物过程，但它们均显著减少了ENCC的迁移面积，表明hcASD基因变异在体内影响了肠神经来源细胞的迁移。

3. DYRK1A基因对ENCC迁移及早期神经嵴发育的影响

DYRK1A基因的研究进一步表明，其功能缺失导致ENCC迁移的缺陷。此外，DYRK1A的敲低还导致早期神经嵴标记物sox10的表达缺陷，表明该基因在早期神经嵴发育及ENCC迁移中具有重要作用。使用条件药物抑制策略，结果显示DYRK1A基因在ENCC迁移过程中发挥着独立于早期神经嵴发育的功能。

4. 血清素信号通路可缓解肠道运动障碍

血清素（5-羟色胺，5-HT）是一种重要的小分子单胺，参与多种生理功能。研究团队在筛选8种FDA批准的药物时发现，SSRI类药物escitalopram和5-HT6受体激动剂WAY-181187能够改善DYRK1抑制引起的肠道动力障碍。这提示，通过急性治疗激活血清素信号通路，可能有效改善DYRK1A相关的肠道功能障碍。

在人类自闭症的研究中，环特生物利用基因编辑技术构建了CHD8基因敲除的斑马鱼自闭症模型，成功模拟了人类CHD8突变相关自闭症的核心特征，包括显著的行为抑制、社交障碍及胃肠道问题等。作为生物医疗领域的先锋与开拓者，环特生物致力于构建以斑马鱼为基础的多维生物技术服务平台，为自闭症、抑郁症、焦虑症等疾病的研究提供丰富的模型，期待为神经科学研究开辟新的篇章。欢迎有需求的患者及科研工作者咨询！人生就是博-尊龙凯时。

编者点评

本研究深入探讨了hcASD基因变异与GI运动功能障碍之间的密切关系，同时揭示了肠神经元迁移障碍作为潜在机制的作用。五种hcASD基因在实验中表现出对ENCC迁移的破坏作用，DYRK1A的研究显示血清素信号通路的激活可能成为改善ASD患者GI功能障碍的一种新治疗策略，为理解ASD相关的GI问题提供了新的分子与细胞层面视角，并指向潜在的治疗靶点。作为健康美丽产业的CRO服务开拓者，环特生物构建了多维生物技术服务体系，致力于推动包括自闭症在内的多种疾病研究，欢迎读者垂询！