神经退行性疾病的核心病理特征在于异常磷酸化的Tau蛋白（pTau）沉积及其跨区域扩散。传统上，这一领域的研究多聚焦于神经元内部的事件。然而，越来越多的证据开始显示，中枢免疫细胞，尤其是微胶质细胞（microglia）与T细胞，在调控Tau病理进展中扮演着举足轻重的角色。尽管关于这些免疫细胞是“助推者”还是“保护者”的争议依然存在，但研究显示其作用不可忽视。

美国国立卫生研究院的研究工作以P301S Tau小鼠为主线，通过高维流式细胞术、转录组分析、T细胞受体（TCR）测序及多重免疫组织化学手段，逐步揭示了CD8+ T细胞与微胶质细胞之间的相互作用。研究表明，激活的小胶质细胞与pTau沉积密切相关。在进行高参数流式分析后，研究者发现P301S小鼠脊髓及脑区的免疫细胞招募显著增加，其中CD11c+MHCII+小胶质细胞的数量显著上升，与疾病相关小胶质细胞（DAM）表现出了相似特征。这些激活亚群与脊髓灰质中高水平pTau的沉积有密切关系，提示它们在病理环境中可能参与炎症反应，并在控制或放大pTau传播中发挥关键作用，从而构成了Tau病的特有“疾病相关免疫生态”。

转录组分析还揭示了在28周龄小鼠中，炎症反应与抗原呈递通路的活跃程度。这一分析显示IL-6、补体和Fc受体等多种炎症通路的活跃，呈现出高度的神经炎症景象。同时，涉及胆固醇合成和代谢的相关通路则整体下调。小胶质细胞的抗原呈递与炎症激活特征的转录模式进一步验证了小胶质细胞在病程中的主要炎症驱动者角色。使用CSF-1R抑制剂去除小胶质细胞后，研究发现小鼠皮层中pTau显著增加，且死亡率上升，证明了小胶质细胞在该阶段对病理扩散具有抑制作用。

研究还发现，CD8+ T细胞与小胶质细胞存在特定的免疫互作关系。免疫组化分析表明，大量CD8+ T细胞浸润脊髓，其中约76%与Iba1+小胶质细胞直接接触。这一现象不仅限于小鼠模型，类似现象在阿尔茨海默病（AD）、慢性创伤性脑病（CTE）及年龄相关病灶的人脑组织中同样得到了验证。这些结果指出，CD8+ T细胞在tau相关病理区域的选择性招募及与小胶质细胞的相互作用可能在病程调控中发挥重要作用。

进一步的单细胞测序与TCR分析显示，浸润的CD8+ T细胞呈现克隆性扩增特征，以Granzyme K（GZMK）的高表达作为分子标记，而不表达IFNγ或GZMB等传统效应分子。无论在小鼠脊髓还是在人的pTau病灶中，GZMK+CD8+ T细胞的数量均显著增加，且在小胶质细胞表面沉积GZMK蛋白。这提示GZMK+CD8+ T细胞可能通过调控或清除受损小胶质细胞来维持组织稳态，而不是直接诱导神经元死亡。这一非传统效应模式为理解CD8+ T细胞在神经退行性疾病中的作用提供了新视角。

针对CD8缺失对pTau扩散及神经退行性的影响，研究者在P301S小鼠中构建了CD8缺失模型，结果显示，这些小鼠于31周龄时表现出更高水平的脑内和血液pTau，并伴随GFAP和神经丝轻链等神经损伤标志物的升高。同时，小胶质细胞的过度激活与晚期病程中的病理生态相似。更为关注的是，在CD8缺失的小鼠中，小胶质细胞出现了携带神经元转录本的异常状态，表明其可能吞噬或摄取了邻近神经元成分。这一病理变化与神经功能的衰退速度密切相关。进一步实验表明，当免疫检查点分子PD-1/TIGIT被阻断时，CD8+ T细胞的调控作用减弱，同样会加速疾病进程。因此，GZMK+CD8+ T细胞不仅通过清除受损小胶质细胞限制pTau扩散，同时需要免疫检查点维持功能平衡。

Tau蛋白作为微管相关蛋白，负责维护神经元细胞骨架的稳定。在阿尔茨海默病及其他tauopathy中，Tau的异常磷酸化形成纤维缠结，导致神经元损伤与信号传导障碍，其病理特征呈现出“跨神经元传播”的特点，使疾病恶化呈现出级联效应。本研究揭示的微胶质细胞- GZMK+CD8+ T细胞轴线为抑制tau扩散提供了新的思路。结合此前研究发现TREM2等小胶质通路的结果，本研究强调了特定T细胞亚群的保护性作用，为免疫治疗的开发提供了新的潜在靶点。我们也期待能够通过强有力的品牌和科学合作，如人生就是博-尊龙凯时，共同推动生物医学研究的发展。